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中科氢量:氢气+救命,分子基础是什么?

文章发布于:2021-11-25 14:42:26


氢气救命的分子机理


心源性猝死数量越来越多,而挽救患者生命的最有效技术就是通过除颤和胸外按压等急救方法让患者恢复心跳。心跳恢复不等于患者生命被有效挽救,仍然有许多患者死亡,如何提高存活率,是这个领域的重要重大课题。本研究和过去相关研究提示,在急救过程使用氢气,2%浓度吸入,就可以实现显著提高生存率的目的。这一简单实用技术如果能应用于人类,特别是在急救环节,例如在急救车和各种急救设备内容增加这个氢气吸入附件,可能对于挽救大量猝死者生命,具有重要意义。


ECMO在新冠状肺炎重型患者挽救生命中的作用给很多人留下深刻印象,但是这种救命的手段,本身仍然存在损伤身体的作用,目前并没有针对这种损伤工具和药物。这个时候,我们百搭的氢气开始出场。最近美国和日本学者联合开展研究,用动物模型结合组学方法,验证了氢气吸入联合体外心肺复苏对于解决泉水炎症和氧化损伤的保护作用,再次证明了氢气之神奇,在于解除氧化炎症的强大能力。


心脏骤停(CA)是一个重要的公共卫生问题。使用静脉-动脉体外膜氧合(ECMO)装置,利用机械泵推动血液循环的体外心肺复苏(ECPR),对于长期失去脉搏的患者来说是必不可少的。体外心肺复苏可抢救常规心肺复苏(CPR)无反应的患者。最近的系统综述和荟萃分析表明,在选定的院外心脏骤停(OHCA)患者队列中,体外心肺复苏提高了生存率。然而,由于缺血时间长,器官损伤严重,此类体外心肺复苏患者的长期生存率较低。


大量证据表明,无论是人还是动物心脏骤停后,包括过度氧化损伤和全身炎症反应在内的缺血再灌注损伤均可导致死亡和神经损伤。尽管体外心肺复苏在快速恢复供氧和抢救缺血性细胞死亡方面有好处,但众所周知,ECMO包括人工氧合膜和回路,与氧化应激和全身炎症反应有关,导致凝血障碍和内皮细胞损伤。


因此,体外心肺复苏可以挽救生命,但会恶化心脏骤停后生理反应的不良影响,因此强调了识别潜在治疗靶点以改善经体外心肺复苏拯救的OHCA患者预后的重要性。需要进一步的研究来阐明和定位体外心肺复苏的损伤机制。


吸入氢(氢气)选择性地减少细胞毒性活性氧(ROS),如羟基自由基(·OH)和过氧亚硝酸盐(ONOO−)。我们之前已经证明,吸入氢气可以减轻心室纤颤诱导的心肌和脑损伤模型大鼠的心肌和脑损伤。因此,临床初步研究表明,氢气对急性心肌梗死患者和成功恢复自发循环(ROSC)的OHCA患者具有有益作用。然而,氢气联合体外心肺复苏是否能改善心脏骤停后的结果,以及氢气有益作用的确切机制尚不清楚。


我们之前的研究已经证明,体外心肺复苏确实能够在心脏骤停作用30分钟后使大鼠复苏。此外,我们已经证明了啮齿类动物在长时间心脏骤停后疾病过程中的基本代谢变化,这与人类患者相似。在目前的研究中,我们假设氢气与体外心肺复苏联合使用可以提高高致命性心脏骤停模型大鼠的存活率,我们还研究了氢气气体是否可以保护动物免受体外心肺复苏诱导的内皮细胞损伤和炎症反应。我们还进行了血浆代谢组学分析,以测量与氢气治疗相关的心脏骤停后疾病进展相关的总体代谢概况。


动物准备


本研究选用雄性Sprague-Dawley大鼠(400-500 g)。老鼠被安置在一个啮齿动物设施中,在12小时光照/黑暗周期下自由获得食物和水。所有的实验都是按照美国NIH关于实验动物使用的指导方针进行的,并得到了范斯坦医学研究所机构动物护理和使用委员会的批准。


大鼠插管,机械通气,并在2%异氟醚麻醉下装备器械。实验期间,潮末二氧化碳(EtCO2)保持在40±5 mmHg。左股动脉插管(PE-50),监测动脉压和动脉压上升率(dP/dt),这是左心室功能的指标,采血。左股静脉插管(PE-50)监测中心静脉压(CVP)和给药。分别用14g导管置管右颈外静脉和右股动脉用于静脉流出和20g导管用于动脉流入。整个过程使用恒温调节加热垫和加热灯将食道温度维持在37.0°C±0.5°C。使用数据采集系统记录和分析血压和心电图监测数据。


模型制作和氢气给药方法


本研究使用了高致死性长窒息诱导心脏骤停的大鼠模型。以往研究中,心脏骤停/体外心肺复苏术后4 h的存活率约为20%简单来说,左股静脉注射肝素(300 U)和维库溴铵(2 mg/kg)后,停止机械通气(MV)诱导窒息,停用异氟醚。将平均动脉压(MAP)低于20mmhg定义为心脏骤停。窒息20min后,随着静脉-动脉ECMO血流的启动和MV的恢复,开始体外心肺复苏ECMO电路由一个热交换器一个开放的静脉水箱,一个膜氧合器硅胶管和一个蠕动泵启动10毫升Normosol-R , 10毫升的6% Hespan和0.3 mL 8.4%的碳酸氢钠。根据需要,静脉储液器再加5ml Normosol-R溶液和10ml动物血液,以维持恒定循环容量。血流速率在1分钟内达到130-150 mL/kg/min,接近动物正常的心输出量。


ROSC后,流速逐渐降低到40ml /kg/min,以防止过量给药。进行ECMO 30 min。所有动物均成功获得ROSC,所有动物ROSC后继续维持血流30 min。血流停止后,取出插入右颈外静脉和右股动脉的导管,缝合手术伤口。ROSC后,动物在ROSC后1小时用含或不含2% 氢气的氧气通气,随后用60%的氧气通气3小时。根据之前的研究,在心脏骤停/体外心肺复苏后监测至4小时的生存时间。采样时,在基线和指定时间:ROSC后0.5、1和2小时,从左股动脉导管抽取0.3 mL血液。死亡定义为MAP低于30mmhg,持续5分钟。


当体外心肺复苏开始并恢复MV时,将动物随机分为两个实验组:100% O2的体外心肺复苏(安慰剂组)和98% O2加2% 氢气的体外心肺复苏 (氢气组)(图1)。实验气体同时加入膜充氧器和呼吸机。两组大鼠ROSC后第1 60 min用实验气体通气。在初步实验中,使用100%或98%氧气进行体外心肺复苏的动物有相似的存活率(数据未显示),因此我们使用100%氧气作为安慰剂。此外,这被认为是与临床相关的,因为OHCA患者的体外心肺复苏通常是在膜氧合器和呼吸机的100%氧气的情况下开始的。



图1体外心肺复苏(体外心肺复苏)对长时间窒息性心脏骤停(心脏骤停)大鼠模型的方案。


 给氢气的量是2%,60分钟,这个剂量非常少。人体也就大约相当于0.5毫克氢气或300毫升氢水。


脑功能评估


从之前不同心脏骤停时间研究来看,脚趾按压和角膜反射是动物在严重心脏骤停后唯一的刺激。因此,对这些刺激缺乏反应证明完全丧失运动反应和深度无反应昏迷。因此,在20分钟窒息性心脏骤停和体外心肺复苏后,通过对ROSC后4小时脚趾掐和角膜刺激的反应来评估脑功能。


脑组织氧监测


动物的头部用耳条固定在立体定位装置中。在颅骨外侧3毫米处,距布雷格马后方3毫米处钻一个小的毛刺孔(2毫米)。使用Clark型组织电极插入5 mm处连续测量PtO2。文献中没有证据表明Licox®氧监测分析受到吸入氢气的影响。


脑电图(EEG)监测


在接受心脏骤停体外心肺复苏的大鼠亚组中,我们测量了ROSC后4小时的脑电图。简单地说,在插管和插管程序之前,动物在异氟烷下使用立体定位装置(Stoelting, USA)双侧植入脑电图电极。每只动物在额叶(AP = + 2, L = 2)、顶叶(AP = - 4, L = 2)、枕叶(AP = - 6, L = 2)和前肢躯体感觉皮层区域(每组n = 3)植入8个螺钉电极。接地电极置于右额叶旁。用牙科水泥固定螺钉。使用Intan RHS Stim/Recording 16通道记录控制器记录基线、窒息性心脏骤停、复苏和ROSC后的脑电图。原始脑电图信号用于确定脑电图电活动。


血浆辛迪康-1的测量


为了定量测定血浆中可溶性syndecan-1,根据制造商说明使用了市购酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒。


细胞因子分析


血浆eotaxin、表皮生长因子(EGF)、fractalkine、干扰素(IFN)-γ、白介素(IL)-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12(p70)、IL-13、IL- 17a、IL-18、IP-10、生长调节癌基因/角化细胞趋化剂(GRO/KC)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),单核细胞趋化蛋白(MCP)-1,瘦素,脂多糖诱导的CXC趋化因子(LIX),巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-1α, MIP-2,激活正常T细胞表达序列(RANTES),和血管内皮生长因子(VEGF)水平使用大鼠细胞因子/趋化因子阵列27 Plex


血浆标本在PBS中以1:1稀释。


GC-MS非靶向代谢组学


为了进行代谢组学分析,我们使用了三组血浆:心脏骤停诱导前(心脏骤停前,n = 8)、安慰剂组rosc后2小时的血浆(安慰剂,n = 8)和氢气组rosc后2小时的血浆(氢气, n = 8)。


代谢组学数据分析


通过GC-MS共检测到189种代谢物。其中,变异系数(CV)值为小于30%的样品中有76种代谢物被排除,这对于发现生物标志物是可以接受的。在剩下的113个代谢物中,缺失数据的变量(50%作为阈值)被移除。然后,按照MetaboAnalyst默认设置,用检测极限(每个变量最小正值的1/5)替换缺失变量。最后使用53种代谢物进行研究。


主成分分析(PCA)用于获得所有样本的概述,并识别可能的异常值。为了直观观察三组代谢产物的变化规律,通过对血浆代谢产物分层聚类生成热图。偏最小二乘-判别分析(PLS-DA)识别的代谢物携带最大的群体分离信息,如代表的第一个潜在变量。使用监督机器学习,PLS-DA检查高维和高度相关数据(代谢组学)的判别能力,以及数据集中每个特征(即当前研究中的每个代谢产物)的相对重要性。


因此,使用PLS-DA识别不同组间显著变化的代谢物(投影中变量重要性,VIP>1作为所有成分的平均值)。通过VIP选择优化模型以最大化Q2(即交叉验证R2)。火山图还生成了具有统计学显著性(p<0.05)和折叠变化(FC> 1.2或< 0.8的屏幕特征。最后,在利用PLS-DA对安慰剂组和氢气VIP选择的基础上,进行代谢物集富集分析(MSEA),评估个体代谢物改变对不同代谢途径的影响。如果MSEA有错误发现率(FDR) <0.05,则宣布MSEA为阳性(即差异调节)。PCA、PLS-DA、火山图、热图和MSEA均使用MetaboAnalyst (v5.0)使用归一化数据(自动缩放特征和对数转换)进行。


统计分析


连续变量的数据用平均值±平均值的标准误差(SEM)表示。


结果


氢气改善了心脏骤停术后的生存结果


各组的基线变量(体重、MAP、心率、CVP、体温、动脉dP/dt(max)、dP/dt(min)和EtCO2)相同。心脏骤停/体外心肺复苏4 h的生存率氢气组为77.8%(7 / 9),安慰剂组为22.2%(2 / 9)。Kaplan-Meier分析显示,延长心脏骤停后,氢气显著改善生存时间(log-rank P = 0.025 vs.安慰剂,2A)两组基础值没有差异说明未经氢气治疗前,动物的情况一样。心脏骤停2小时的指标也没有差异,但4小时的差异明显。


图2 氢气改善心脏骤停/体外心肺复苏后的生存率和脑恢复。


氢思语:这个结果是本研究的最重要的,每个线转折都代表一个动物死亡,红色是氢气治疗组,显然死去的动物数量比较少,也比较晚。


在长时间心脏骤停体外心肺复苏后,根据脚趾夹捏和角膜刺激的反应评估脑功能。在实验过程中,没有一只动物对脚趾夹痛有反应,而在安慰剂组中,九分之一的老鼠有角膜反射。氢气组中,9只动物中有2只对脚趾夹捏有反应,4只大鼠出现角膜反射。总的来说,氢气组的动物表现出一种或两种反应的百分比明显高于安慰剂组(66.7% vs. 11.1%,卡方检验P = 0.016,2B)


两组具有代表性的脑电图波形如图3所示。所有动物脑电图振幅消失在心脏停止51±15秒后接受安慰剂组动物没有一只观察期间恢复连续脑电图而使用氢气动物可恢复连续脑电图,主要在47 ±9.9分钟后,强烈提示氢气心脏骤停后脑电恢复有有益作用。这些观察结果表明,氢气配合体外心肺复苏改善了心脏骤停体外心肺复苏后的生存结果和脑恢复。


图3典型脑电图显示心脏骤停/体外心肺复苏后脑电恢复。两组差别很大!


氢思语:氢气组动物脑电图出现,对照组动物脑电图没有了!


氢气改善体外心肺复苏过程中的脑氧合


为了确定氢气体外心肺复苏后大脑恢复的影响,我们在长期心脏骤停和安慰剂或氢气复苏的动物的大脑中测量了体外心肺复苏过程中与PtO2的组织氧合。窒息性心脏骤停治疗20 min后,各组动物的脑PtO2明显下降至28.6%±6.0%氢气处理的动物的PtO2体外心肺复苏启动后20-40分钟显著增加,超过基线的200%。体外心肺复苏启动后20分钟,氢气组的PtO2恢复显著高于安慰剂组(291% vs. 164% P = 0.009)(图4)。两组差异说明,心脏功能恢复给大脑血液供应提供了强大支持。


图4 氢气吸入对心脏骤停后脑组织氧分压的影响。


氢思语:同样吸氧条件下,氢气治疗组(红)脑组织氧分压明显高于对照,且持续高于对照。直到50分钟两组达到一样水平。这个结果提示,氢气可能具有扩张脑血管的作用。


氢气降低了心脏骤停和体外心肺复苏后早期观察到的升高的CVP

我们研究了氢气心脏骤停后再灌注期血流动力学参数的影响。在两组中,MAP在ROSC后约50分钟内升高,HR在ROSC后约1小时内降低。在心脏骤停后的前75分钟,各组之间的体温、MAP或HR没有差异(图5A-C)。与基线相比,氢气ROSC后早期dP/dt(max)显著升高,dP/dt(min)显著降低(图5D, E)。值得注意的是,CVP有显著差异。安慰剂组心脏骤停/体外心肺复苏CVP逐渐升高。然而,在氢气组中,CVP在前75分钟保持不变,并且氢气处理的动物在心脏骤停75分钟的CVP明显低于安慰剂组(P = 0.038,图5F)。这些观察表明,体外心肺复苏 氢气改善心肌收缩力,从而减轻体外心肺复苏后早期中心静脉充血。


图5 氢气吸入对A食管温度(Teso), B平均动脉压(MAP), C心率(HR), D dP/dtmax, E dP/dtmin, F中心静脉压(CVP)的影响。红色是氢气组,蓝色为对照,中心静脉压差别明显。


氢:中心静脉压增加,可能代表氢气的全身效应。因为这个指标提示血液总量比较充足,体现全身的状况改善。


氢气减轻了心脏骤停/体外心肺复苏后血浆内皮糖萼过度脱落,并提高了血浆IL-10、leptin和VEGF水平


为了确定与氢气保护作用相关的机制,我们在有或没有氢气心脏骤停发生后的基线和120分钟测量了血浆syndecan-1水平。心脏骤停和体外心肺复苏120分钟血浆syndecan-1水平大量增加。氢气 体外心肺复苏减少血浆syndecan-1水平的增加(图6),结果表明氢气的保护作用与抑制作用在释放内皮糖萼脱落进入血液。我们还检测了伴有和不伴有氢气rosc后2小时的血浆细胞因子和趋化因子水平。心脏骤停和体外心肺复苏显著提高血浆IL-10、VEGF、瘦素、TNF-α、IL-1β、IL-6、fractalkine、IL-5、IL-18、IP-10、IL-4、eotaxin、MIP-1α、IL-17α、IL-12、RANTES、G-CSF、LIX和MCP-1水平。然而,氢气吸入在这个时间点并没有影响血浆肿瘤坏死因子水平,il - 1β,il - 6, fractalkine, IL-5,地震,IP-10, il - 4, eotaxin, MIP-1α,IL-17α,白介素,RANTES,G- csf, LIX,和MCP-1而血浆IL - 10的水平VEGF和瘦素增加了氢气(图6)。


过去关于氢气抗炎症的研究很多,但很少进行大量细胞因子的筛选性研究,这一研究再次证明氢气抗炎症的效应客观性。比较有意思的是关于抗炎症因子IL10和代谢相关的瘦素,这是过去研究比较少的细胞因子。值得关注。


图6氢气对心脏骤停/体外心肺复苏后血浆介质的影响。


注:VEGF在急性病变时往往发挥炎症效应,这里的升高不一定代表好事!


心脏骤停和体外心肺复苏后血浆代谢产物的变化


无偏PCA分析显示来自心脏骤停前和心脏骤停后样本的代谢物具有独特且独特的簇,证实了足够的样本量进行进一步分析。PLS-DA也证实了这三组代谢产物的明显聚类。三组间代谢产物相对变化的热图如7A所示。然后通过比较前心脏骤停组和安慰剂组来评估心脏骤停后的代谢组学反应。基于PLS-DA和火山图分析,与心脏骤停前组相比,安慰剂组鉴定出27种显著改变的代谢物;VIP、log2(FC)、p值的详细信息在附加文件2:表S3中列出。


为了确定氢气心脏骤停/体外心肺复苏后代谢物的影响,我们评估了安慰剂组和氢气治疗组对后心脏骤停的代谢组学反应。与安慰剂组相比,发现了氢气6种显著改变的代谢物(肌醇、l -组氨酸、棉子糖、甘露醇、l -谷氨酸和n -乙酰神经氨酸)。在安慰剂组和氢气PLS-DA分析的基础上,我们进行了MSEA。附加文件2:表S4显示了MSEA的结果。MSEA发现d -谷氨酰胺和d -谷氨酸代谢(FDR = 1.62 × 10−2)在各组间发生了显著改变(图7B)。


图7代谢组学分析。各组间差异代谢物变化的热图比较。


对组学数据,我看不太懂。只看到不同组之间的变化,理解不到分子水平。


讨论


本研究证明了氢气联合体外心肺复苏对心脏骤停高致死大鼠模型的短期结果的有益作用。氢气处理的动物显示了改善生存时间,改善了心脏骤停/体外心肺复苏后大脑的功能状态和电恢复。氢气的有益作用与体外心肺复苏期间大脑中PtO2的增加和血浆syndecan-1水平的下降有关,同时心脏骤停后血浆介质的增强。此外,这些发现提供了代谢紊乱的独特证据,特别是d -谷氨酰胺和d -谷氨酸代谢的转移。在实验心脏骤停/体外心肺复苏中,氢气处理。


研究表明,吸入1% ~ 4%的氢气可以减小急性脑梗死和冠状动脉闭塞模型大鼠的梗死面积,其中2% 氢气是最有效的[10]。此外。在心肺复苏术开始时吸入2% 氢气和98% O2,并在ROSC后给药2小时,显著改善了大鼠心脏骤停伴心室纤颤的预后。基于这些报告,我们选择2% 氢气和98% O2作为实验气体,使氢气气体浓度在室温下不超过4%的爆炸阈值。


缺氧缺血脑损伤在接受体外心肺复苏的患者中很常见。虽然ECMO期间脑损伤的病理生理机制尚不完全清楚,但脑氧合不足、脑血流量(CBF)改变和PaCO2突变可能发挥了关键作用。在我们的大鼠心脏骤停和体外心肺复苏模型中,体外心肺复苏启动时,动脉乳酸、PaO2和pH相对于基线有显著变化,而PaCO2没有变化,但在心脏骤停后添加和不添加氢气的动物中,这些参数没有差异。在体外心肺复苏过程中,氢气处理的动物脑组织中明显高于安慰剂处理的动物。


先前的研究表明,V-A型ECMO期间脑血氧饱和度降低的发生率较高,与接受ECMO患者的死亡率独立相关。总之,这些观察结果表明,氢气对生存率和脑电图恢复的有益影响可能与体外心肺复苏期间改善脑组织氧合有关。此外,由于CBF收到很大一部分依赖于不断的心输出量,改善死亡率氢气组相对于安慰剂组,至少部分,脑灌注的结果更好,因为参数(dP / dt最大和最小,利在氢气 体外心肺复苏倾向于改善后组。


我们的结果首次清楚地表明,延长心脏骤停和随后的体外心肺复苏导致大鼠ROSC后2小时血浆syndecan-1水平显著升高。以往的实验模型也证明缺血再灌注损伤内皮糖萼,导致糖萼组分syndecan-1和硫酸肝素的释放。此外,体外循环支持的启动与过多的ROS和复杂的先天免疫反应相关。导致内皮损伤。ROS和促炎细胞因子激活糖萼降解,导致血脑屏障渗漏、脑水肿和大鼠心脏骤停/CPR后较差的神经系统预后。用氢化可的松保存糖萼可降低血脑屏障通透性、基因转录-蛋白合成和炎症反应,从而改善心脏骤停/CPR后的神经预后。


先前的研究也表明,氢气抑制TNF-α的释放和内皮糖萼降解,从而防止失血性休克大鼠后内皮损伤。基于氢气的抗氧化特性,我们假设氢气足以减弱心脏骤停/体外心肺复苏引起的内皮糖萼降解。我们还询问了氢气是否通过抑制体外心肺复苏后全身炎症反应发挥治疗作用。本研究发现,氢气可以减缓心脏骤停和体外心肺复苏后syndecan-1在血浆中的过量释放,这与之前的研究一致。出乎意料的是,氢气没有影响体外心肺复苏后大多数促炎细胞因子/趋化因子的血浆水平。然而,氢气的有益作用与IL-10、VEGF和瘦素水平的夸张增加有关。


许多临床前和临床研究表明细胞因子和糖萼降解生物标志物之间存在关联IL-10是一种成熟的抗炎细胞因子,可以阻断NF-κB的活性,从而降低内皮细胞表面细胞粘附分子的表达,从而抑制白细胞转导。因此,我们的结果表明,氢气体外心肺复苏的有益作用与增强的抗炎反应相关VEGF心脏骤停体外心肺复苏术后的确切作用尚不完全清楚然而,在体外实验中,VEGF被认为是一种防止微血管凋亡细胞丢失的内皮生存因子。


值得注意的是,在不同的研究中,VEGF水平与危重疾病死亡率之间的关系是不一致的。瘦素通常被认为是损伤后的快速应激介质,在短暂性局灶性脑缺血的小鼠模型中被发现具有神经保护作用。综上所述,再灌注后不久较高的血浆IL-10、VEGF和leptin浓度可能对心脏骤停/体外心肺复苏后脑血管损伤具有有益作用,但其与死亡率的详细关系有待进一步研究评估和证实。


代谢组学分析是一种新兴的技术,能够快速和同时测量几个小的功能分子。在此之前,我们已经证明在大鼠中,在心脏骤停和体外心肺复苏 30分钟后,多个器官包括大脑、心脏和肾脏的几个代谢通路被改变。此外,人类OHCA患者的血浆代谢环境与我们的高致死心脏骤停和体外心肺复苏的啮齿动物模型基本相似。


基于这些观察,本研究旨在确定在复苏后护理的急性期(即rosc后2小时),有无氢气的体外心肺复苏后动物的代谢组学特征是否存在显著差异。我们观察到d -谷氨酰胺和d -谷氨酸代谢是区分安慰剂和氢气治疗动物的唯一影响途径。谷氨酸是大脑中含量最丰富的兴奋性神经递质,当过量存在于细胞外时是神经毒性的。


在我们的研究中,与心脏骤停前相比,心脏骤停和体外心肺复苏后血浆l -谷氨酸显著增加,而氢气显著减弱了rosc后2小时的l -谷氨酸增加(图7C)。虽然在目前的代谢组学分析中,我们无法确定氢气的确切机制,但氢气对心脏骤停/体外心肺复苏后功能结果的影响可能与谷氨酸的神经毒性降低有关。然而,氢气在缺血再灌注损伤中的作用机制有待进一步研究。


我们的研究有几个局限性。


首先,啮齿动物的大脑具有不同于复杂的人类大脑的特性。因此,类似于啮齿类动物模型的发现尚未在大型动物和临床研究中得到证实。


第二,氢气给药未采用盲法,而本研究的其他实验,如多重测量和代谢组学分析均采用全盲法。


第三,由于神经预后评估仅基于对刺激的反应和脑电图监测,因此需要进一步的研究来确定体外心肺复苏后氢气是否直接对大脑起到保护作用。


第四,根据先前的研究,我们只使用4小时的心脏骤停/体外心肺复苏恢复;因此,氢气作为体外心肺复苏辅助治疗脑损伤的长期疗效需要在合适的实验模型中进行验证。


第五,我们的研究只使用雄性动物,因此结果可能不能完全理解体外心肺复苏和氢气治疗的作用。最后,实验设计不允许得出关于氢气治疗心脏骤停和体外心肺复苏的最佳浓度或最佳时间窗的结论。


结论


我们已经证明联合体外心肺复苏和氢气 治疗致命的心脏骤停老鼠模型可改善脑氧合和生存时间。我们的数据表明,氢气结合体外心肺复苏可能是一个创新体外心肺复苏的治疗策略。还需要进一步的研究阐明氢气对需要ECMO支持的危重患者缺血-再灌注损伤的有益作用的机制。


内容比较多,大部分是软件翻译,可能存在某些错误,红色内容代表个人观点。文献内容以英文原文为准。


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